Le paludisme reste une maladie mortelle, même si cette issue fatale est loin d’être obligatoire. Le plus souvent, une personne infectée subit des crises de paludisme (ou accès palustres) plus ou moins graves.
Dans le cas d'une infection par Plasmodium falciparum (espèce responsable de la quasi-totalité de la mortalité palustre) et en absence de tout traitement, on observe successivement les symptômes suivants.
I. Forme simple
Après une période d'incubation de une à trois semaines suivant la piqûre infectante, apparaissent des crises de paludisme où se succèdent typiquement une phase de frissons (sensation de froid pendant plusieurs heures), suivies d'une phase de chaleur (avec des fièvres à plus de 39 °C pendant 3 à 4 heures) et enfin d'une phase de sueurs (où les symptômes précédents disparaissent, laissant courbatures et fatigues chez le sujet), le tout accompagné des troubles digestifs. Classiquement, ces crises vont se répéter tous les 2 jours : c'est la "fièvre tierce maligne" dont la périodicité est due aux éclatements brutaux et simultanés des globules rouges parasitées par le parasite.
II. Formes évolutives
Lorsque les personnes sont soumises à des infections répétées, sans traitement adapté, dans une région où la maladie est permanente, elles peuvent être sujettes des fièvres plus ou moins élevées, des anémies plus ou moins sévères, des infections de la rate (qui joue un rôle important dans l'élimination du parasite)... Chez les sujets à risque (enfants de moins de 5 ans, femmes enceintes, vieillards, sujets affaiblis par d'autres maladies comme le sida), cette évolution peut être mortelle dans 20 % des cas. Si le malade quitte la région impaludée, la maladie s'éteint d'elle-même en quelques mois.
III. Formes graves
Des accès palustres graves dus à Plasmodium falciparum provoquent des atteintes cérébrales ("neuropaludisme" avec lésions des vaisseaux du cerveau, diminution de l'apport en oxygène...), de fortes fièvres (jusqu'à 42 °C), des convulsions et des troubles de la conscience, une détresse respiratoire, de l’anémie grave, de l’hypoglycémie, une insuffisance rénale, un coma... La mortalité peut atteindre 30 % des malades et des séquelles peuvent persister chez les enfants (troubles nerveux, épilepsie).